Японские ученые определили механизм действия валеметостата — препарата, ингибирующего метилирование гистонов. Эта модификация приводит к подавлению экспрессии важных генов, в том числе онкосупрессоров, препятствующих развитию рака. Валеметостат эффективен для лечения Т-клеточной лейкемии, в которой препарат реактивирует онкосупрессоры. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Экспрессия генов в клетке регулируется разными способами. Одним из них является эпигенетическая регуляция — наследуемые изменения в активности генов, при которых может модифицироваться сама ДНК или белки, которые участвуют в ее «упаковке» — гистоны. При метилировании гистонов, когда на одну из аминокислот, которые входят в их состав, помещаются один или несколько метильных групп, ДНК упаковывается более плотно. Из-за этого гены, попадающие в такие участки, оказываются недоступными для транскрипции. Так осуществляется эпигенетическое подавление экспрессии генов.
Японские ученые исследовали механизм действия валеметостата — препарата, который нацелен против метилированного гистона H3K27me3. Он применяется для лечения Т-клеточной лейкемии — агрессивной формы рака, в которой накоплено множество мутаций. Исследователи выяснили, что валеметостат мешает метилированию гистона H3, которое осуществляют ферменты EZH1 и EZH2. Использование препарата снижало уровень метилирования гистонов и упаковки ДНК в регионах, в которых располагались онкосупрессоры — гены, продукты которых препятствуют развитию рака. В результате применение валеметостата приводило к уменьшению размеров опухолей.
Ученые отметили, что часто при лечении раков крови пациентам приходится принимать препараты довольно долго. Например, при лечении Т-клеточной лейкемии пациенты принимают валеметостат больше двух лет. Это повышает риск того, что раковые клетки разовьют лекарственную устойчивость. Ученые уже зафиксировали такой случай, когда новые мутации позволили клеткам противостоять действию препарата. Теперь исследователи призывают более детально определить механизм устойчивости рака к валеметостату, а также разработать комбинированные терапии, которые смогут использоваться долгосрочно.
